פרופ' מיכה רפופורט

מחלקה פנימית ג' והשרות לסוכרת, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין

אין מחלוקת על כך שגורמי דחק אורגניים החל מעלייה במשקל, עבור לתרופות מסוימות ומחלות זיהומיות וכלה בטראומה, יכולים לשמש גורם הדק לפריצת מחלת הסוכרת. מקובל גם שדחק לסוגיו השונים, כולל דחק נפשי, מהווה סיבה משמעותית לשיבוש באיזון של סוכרת קיימת. יחד עם זאת נותרה מחלוקת מדעית ומעשית לגבי תפקיד דחק נפשי בפריצת המחלה בכלל ובחולה הפרטני בפרט.

הפרק נלקח מהמדריך לטיפול בסוכרת/ המועצה הלאומית לסוכרת בעריכת ד"ר אביבית כהן ופרופ' איתמר רז, מהדורת 2017. מו"ל: TheMEDICAL Group  )  בהסכמת הנוגעים בדבר(

פריצת סוכרת מחייבת תמיד שני מרכיבים: נטייה מוקדמת למחלה עקב רקע גנטי, שבמקרים רבים אינו ידוע, או רקע משפחתי וגורם סביבתי נוסף. גורם סביבתי זה יכול לשמש כגורם מחולל ראשוני, קרי בעל תפקיד אטיולוגי בתחילת הליך המחלה או כגורם הדחק לפריצת המחלה והסתמנותה הקלינית. אין מחלוקת על כך שגורמי דחק אורגניים החל מעלייה במשקל, עבור לתרופות מסוימות ומחלות זיהומיות וכלה בטראומה, יכולים לשמש גורם הדק לפריצת מחלת הסוכרת. מקובל גם שדחק לסוגיו השונים, כולל דחק נפשי, מהווה סיבה משמעותית לשיבוש באיזון של סוכרת קיימת. יחד עם זאת נותרה מחלוקת מדעית ומעשית לגבי תפקיד דחק נפשי בפריצת המחלה בכלל ובחולה הפרטני בפרט.

מחלוקת זו נובעת ממספר סיבות עיקריות, ביניהן: השונות האישית העצומה בין החולים, הקושי ללמוד ממודלים בחיות המעבדה, קושי מובנה להסיק ולהשליך ממחקר, מדוקדק ככל שיהיה, על הנסיבות הפרטניות של חולה מסוים והעדר מחקרים התערבותיים מבוקרים בבני אדם. המחלוקת הזו הופכת לא פעם לעימות משפטי עם השלכות כלכליות וחברתיות משמעותיות ביותר, עקב הצורך להכריע האם נסיבות מסוימות היוו גורם הדק בחולה פרטני.

בשנים האחרונות הצטבר ידע רב לגבי הקשר בין דחק נפשי מוקדם ופריצת ו/או החמרת סוכרת במספר תחומים: סוכרת מסוג 1, סוכרת מסוג 2, הפרעות שינה, דחק בעבודה ועבודת משמרות. ידע זה שימש בסיס מקצועי עבור ועדת מומחים בישראל, "ועדת רפופורט", שמונתה ע"י המועצה הלאומית לסוכרת לדון בקשר בין דחק נפשי מקדים ופריצת/החמרת מחלת הסוכרת וכתבה בשנת 2016 נייר עמדה עדכני ומסכם בנושא.

במאמר זה נסקור את מקצת הראיות הקיימות בספרות המדעית אשר קושרות דחק נפשי מקדים ותפקידו כגורם הדק להבדיל מגורם מחולל ראשוני בהתפתחות סוכרת או החמרתה בבני אדם בלבד.

סוכרת מסוג 1

מחקרים אשר בחנו את הקשר בין דחק נפשי לבין סוכרת בדקו את מספר אירועי הדחק וחומרתם בתקופה של מספר חודשים ועד שנה לפני התפתחות סוכרת. Vialettes וחב' מצאו לפחות אירוע דחק אחד ב-50% מתוך 32 חולים צעירים

(<40 שנים) עם סוכרת מסוג 1 ב-12 החודשים אשר קדמו להופעת המחלה, בהשוואה ל-18.8% בלבד ב-53 אנשים תואמי גיל בריאים. Hägglöf וחב' השוו 338 ילדים שוודיים סוכרתיים בגילאים 0-14 עם 528 ילדים בריאים ומצאו שיעור

גבוה משמעותית של אירועים של אובדן קיים או מאיים במשפחה בשנה שקדמה להתפתחות הסוכרת. הם הסיקו שאירועי דחק כאלו יכולים להיות גורם סיכון להתפתחות המחלה. Thernlund וחב' רשמו יותר אירועי חיים שליליים במשך שתי שנות החיים הראשונות ב-67 ילדים עם סוכרת מסוג 1 בהשוואה ל-61 ילדים בריאים והסיקו שדחק בשלב המוקדם של החיים עלול להגדיל את הסיכון להתפתחות סוכרת מסוג 1, כפי הנראה ע"י השפעה על התהליך האוטואימוני. מחקר רחב שבוצע בשוודיה בדק את רמת הדחק הפסיכולוגי והרקע החברתי-דמוגרפי ב-4,400 ילדים בני שנה ביחד עם נוגדנים שקשורים לסוכרת מסוג 1 והמסקנה הייתה שככל הנראה דחק פסיכולוגי מעורב בהשראה ובהתקדמות של האוטואימוניות שקשורה לסוכרת. מחקרים שבוצעו בסרביה ויוון הצביעו על שכיחות יתר של אירועי דחק

מסוגים שונים בשנים שקדמו להתפתחות סוכרת מסוג1 בילדים ונערים. בהיבט המנגנוני, Sepa וחב' בדקו נוכחות של נוגדנים הקשורים לסוכרת בילדים בני שנתיים וחצי והסיקו שאירועי חיים משמעותיים אצל האם, כגון גירושים או אלימות, קשורים ככל הנראה להשראה ולהתקדמות אוטואימוניות שקשורה לסוכרת, ללא קשר לקיומה של היסטוריה משפחתית של סוכרת מסוג 1. חשוב לציין בהיבט הישראלי את מאמרם של  Zung וחב' אשר הראו עלייה משמעותית בהיארעות הסוכרת מסוג 1 באזור צפון הארץ בעקבות מלחמת לבנון השנייה. חשובה ביותר היא עבודתם של ניגרן וחב' שפורסמה בשנת 2015. במחקר ארוך טווח זה הודגם לראשונה בצורה פרוספקטיבית קשר בין דחק נפשי במהלך הילדות להיארעות סוכרת לאחר מכן.

חשוב לציין, יחד עם זאת, שבשונה ממחקרים אלו, לא מצאו חוקרים אחרים כמו Littorin וחב', הבדלים בגורמי דחק מרכזיים בשנה שקדמה להתפתחות המחלה בחולים עם סוכרת, בהשוואה לקבוצת ביקורת. הם הסיקו שהמחקר שלהם אינו תומך ישירות בתפיסה שאירועי דחק פסיכולוגי מעורבים בהתפתחות סוכרת אוטואימונית מסוג 1 באנשים צעירים. בנוסף, La-Greca וחב' דיווחו שקרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים עם סוכרת מסוג 1 לא נבדלו מקרובים אחרים בהיארעות דחק נפשי ומכאן שדחק פסיכולוגי הוא פחות קשור להתפתחות סוכרת מסוג 1 בקבוצה זו, שנמצאת בסיכון גבוה.

לסיכום, מרבית העבודות בספרות הדגימו קשר אסוציאטיבי ולעיתים גם פרוספקטיבי בין אירועי דחק נפשי מקדימים ועלייה בהיארעות סוכרת מסוג 1.

סוכרת מסוג 2

שני מחקרים אפידמיולוגיים רחבים שבוצעו בשנים האחרונות הצביעו על קשר הדוק בין אירועי חיים דוחקים לבין היארעות סוכרת מסוג 2. ה-Hoorn Study בדק את מספר אירועי הדחק החשובים ב-5 שנים שחוו 2,262 הולנדים ממוצא אירופאי באמצע החיים ללא היסטוריה של סוכרת. סוכרת מסוג 2 חדשה אובחנה ב-5% מהנבדקים תוך שימוש במבחן של העמסת סוכר. מבין אירועי החיים הדוחקים שאינם קשורים לעבודה, רק התנסות במוות של שותף לחיים או העברת דירה נמצאו קשורים בשיעור גבוה משמעותית לממצא של סוכרת לא מאובחנת. מנגד, אירועי דחק הקשורים לעבודה לא היו כרוכים בהיארעות יתר של סוכרת. נמצא קשר בין היחס מותן-ירך לבין דחק פסיכולוגי, אך קשר זה, שהיה חלש בעוצמתו, לא היה הגורם המתווך העיקרי בין דחק פסיכולוגי לבין סוכרת מסוג 2. מחקר רחב אחר גייס 4,821 נשים שוודיות בריאות באמצע החיים ומצא שגורמי דחק אשר מצביעים על דחק פסיכולוגי כרוני בעבודה, כגון מרחב תמרון צר בקבלת החלטות והעדר תחושת עקביות, קשורים לקיומה של תנגודת לאינסולין וסוכרת חדשה מסוג 2. בנוסף, מחקר פרוספקטיבי, שכלל 187 מבוגרים עם או ללא הפרעה בהעמסת סוכר, אשר גויסו במסגרת תוכנית למניעת סוכרת, הראה שבנוסף לחוסר דבקות בביצוע פעילות גופנית, שעור גבוה של דחק פסיכולוגי היה גורם עצמאי חזק בהתפתחות סוכרת. שני מחקרים רחבים נוספים הצביעו, אף הם, על הקשר בין אירועי דחק לבין התפתחות סוכרת. במחקר אחד מצאו Jiang וחב' שכיחות גבוהה של מגוון אירועי דחק בחולים סוכרתיים ממוצא אינדיאני-אמריקאי, אוכלוסייה שידועה בה השכיחות הגבוהה של מחלת הסוכרת. אירועי הדחק כללו בעיות משפחתיות, מצוקה כלכלית, בעיות התמכרות, תחושת קיפוח, בעיות בין-אישיות והזנחה בילדות. במחקר השני עקבו Eriksson וחב' כ- 8-10 שנים אחרי 3100 נשים ו- 2127 גברים

שוודיים עם מבחן העמסת סוכר תקין, ומצאו שסימפטומים של דחק פסיכולוגי שכללו חרדה, אפתיה, דיכאון, עייפות  והפרעות בשינה, הגבירו את הסיכון להתפתחות סוכרת וקדם-סוכרת בגברים אך לא בנשים.

קבוצת מאמרים שהופיעה בעיקר בשנים האחרונות מראה שוב שדחק במקומות העבודה, כולל מספר רב של שעות עבודה, עבודת משמרות והפרעות שינה מגוונות החל מעודף שינה וחוסר שינה וכלה בשינה משובשת, גורם לעלייה בשכיחות עד פי 4 בהופעת סוכרת מסוג 2 במעקב של מספר שנים. מאמרים עדכניים אלו מחזקים את העבודות הקודמות ומוסיפים את מאפיין המעקב הפרוספקטיבי. מחקרים אחרים בדקו את הקשר בין דיכאון לבין סוכרת. Arroyo וחב' דיווחו על עלייה קלה בשכיחות סוכרת בנשים עם תסמינים דיכאוניים ללא קשר ל-BMI, צריכת שומנים או פעילות גופנית. Brown וחב' דיווחו על ממצאים דומים גם באנשים צעירים. Knol וחב' פרסמו סקירה רחבת היקף מסוג מטא-אנליזה אשר הראתה שאצל בוגרים הסובלים מדיכאון יש עלייה משמעותית של 37% בהופעת סוכרת. בניגוד לנתונים הללו, Everson-Rose וחב' הסיקו שהקשר בין תנגודת גבוהה לאינסולין והתפתחות סוכרת מסוג 2 בנשים באמצע החיים שאינן אפרו-אמריקאיות מתווכת בעיקרה באמצעות השמנה מרכזית.

התסמונת המטבולית הכוללת עלייה בתנגודת לאינסולין ומהווה גורם סיכון להתפתחות סוכרת נקשרה גם היא לאירועים של דחק נפשי. במחקר אחד עקבו Raikkonen וחב' פרוספקטיבית אחרי 425 נשים למשך ממוצע של 7.4 שנים ומצאו שנשים עם רמות גבוהות של מתח, דיכאון וכעס נוטות יותר לפתח את התסמונת המטבולית. אותה קבוצת חוקרים מצאה, שבמעקב של 15 שנים, נשים עם תסמינים דיכאוניים ואירועי דחק נפשיים נוטות יותר לפתח את התסמונת המטבולית. במחקר נוסף שהתפרסם בהמשך מצאו Troxel וחב' קשר בין חיי הנישואים של נשים לבין התפתחות התסמונת המטבולית כאשר גרושות, אלמנות, ונשים לא מאושרות מחיי הנישואים שלהן נטו לפתח את התסמונת יותר מנשים שיש להן נישואים מאושרים. גם מתחים בעבודה נמצאו כגורם סיכון להתפתחות התסמונת המטבולית ב-10,308 עובדי השירות הציבורי בלונדון.

נתונים אלו יחדיו מראים שדחק נפשי מתמשך בנסיבות חיים שונות ובמיוחד במסגרת העבודה כרוך בעלייה משמעותית של הופעת מחלת הסוכרת מסוג 2 ו/או תסמונת מטבולית. הפרעות שינה ועבודת משמרות נמצאו קשורות בצורה ממוקדת לעלייה בשכיחות סוכרת מסוג 2.

ההיבט המשפטי

מטבע הדברים שאלת הקשר בין דחק גופני, נפשי או דחק משולב ופריצת מחלת הסוכרת לאחר מכן נמצאת במחלוקת המובאת לעיתים מזומנות בפני בית המשפט. חלק ניכר מהתביעות בעניין זה, מקורו במשרתים בכוחות הביטחון השונים וחלקו באירועים אחרים בתחום האזרחי כגון תאונות עבודה ותאונות דרכים או מצבים חברתיים מגוונים. בפני בית המשפט מוצבות בד"כ שתי שאלות רפואיות/משפטיות עיקריות: האחת, האם יש אסכולה רפואית התומכת בחשיבותו של

דחק מקדים כגורם "הדק" אפשרי לפרוץ מחלת הסוכרת? והשנייה, מהי תרומתו של הדחק לפריצת המחלה במקרה הפרטי הנדון?

מהאמור ברקע המדעי ניתן להבין שקיימת אסכולה רפואית מבוססת ובעלת משקל הנתמכת ע"י מומחים לסוכרת בארץ ובעולם, כולל הנחיות רשמיות של האגודה הישראלית לסוכרת המאגדת את מרבית הדיאבטולוגים המומחים בעלי השם בישראל והמועצה הלאומית לסוכרת בישראל (ראו בהמשך נייר עמדה משנת 2016), הרואה בדחק נפשי גורם בעל משמעות חשובה ביותר היכול, בתנאים מסוימים, להביא לפרוץ מחלת סוכרת גלויה. דעה זו באה גם בשנים האחרונות לידי ביטוי בחלק, אם כי לא בכל, ספרי הרפואה המובילים ובמאמרים יוקרתיים העוסקים בנושא. יחד עם זאת, יש להדגיש שלא ניתן להגיע למסקנה גורפת לגבי הקשר בין דחק נפשי וחשיפת מחלת הסוכרת וזאת עקב: 1. הקושי הבסיסי בכימות של דחק נפשי. 2. השונות הרבה בין החולים. 3. המספר הרב של הגורמים המעורבים במהלך המחלה. 4. הקושי ביצירת מודל מתאים בחיות ויישום הממצאים לגבי אנשים. 5. מיעוט העבודות התקפות בחולים ובספרות הרפואית.

מהאמור ניתן גם להסיק שהוויכוח העיקרי, כאשר מובא לדיון מקרה של הופעת סוכרת והקשר לדחק גופני ונפשי מתמקד בכל מקרה לגופו, הוא האם עוצמת הדחק, תגובת החולה לדחק וסמיכותו של הדחק להופעת המחלה תומכים במקרה הפרטי המסוים בקשר סיבתי בין הדחק והסוכרת. בנוסף יש לשקול בכל מקרה את תרומתם היחסית של גורמי סיכון נוספים כמו רקע משפחתי, משקל, גיל או מחלות רקע נלוות לפריצת המחלה. בהעדר מדד מוסכם וברור לכימות התרומה היחסית של דחק וגורמים נוספים ההחלטה הסופית המשקללת את חשיבותם של כל גורמים אלו ושל הדחק האמור מתבססת, בסופו של דבר, על מבחן הסבירות ובית המשפט נעזר, כמו במקרים אחרים, במומחים רפואיים כדי להכריע בעניין סבוך זה.

הוועדה לבחינת הקשר בין דחק נפשי מקדים לפריצת ו/או החמרת מחלת הסוכרת

בחלוף 20 שנה מאז הוועדה המקצועית האחרונה בראשותו של פרופ' איתמר רז שדנה בנושא הקשר בין דחק נפשי מקדים ופריצת מחלת הסוכרת, מונתה בשנת 2016 ועדה מקצועית נוספת מטעם המועצה הלאומית לסוכרת בראשותו של פרופ' מיכה רפופורט. חברי הוועדה הם ברי סמכא מומחים נודעים בתחומי הסוכרת, אנדוקרינולוגיה, רפואה פנימית, רפואת ילדים, רפואת קהילה, רפואת בית חולים ופסיכיאטריה. הוועדה בחנה את החומר המדעי הרב שפורסם בנושא בעשורים האחרונים והגיעה פה אחד לשתי מסקנות:

1. יש קשר עקרוני חזק* ומשמעותי בדרגה A או B בין דחק נפשי מקדים ופריצה או החמרה במחלת הסוכרת.
2. חוזק הקשר הסיבתי בין דחק נפשי מקדים ופריצת מחלת הסוכרת ו/או שיבוש איזון, קשור למאפיינים אישיים ונסיבות האירועים של כל חולה וחולה. קביעה פרטנית של קשר זה מבוססת על ברור הנסיבות, שחייב לכלול: א. שלילת נוכחות סוכרת קודמת. ב. שלילת גורמי הדק אחרים לפריצת המחלה או לשיבוש באיזון. ג. נוכחות

ו/או העדר גורמי סיכון נוספים לפריצת סוכרת או שיבוש באיזון. ד. הערכה של עוצמת הדחק האובייקטיבית והסובייקטיבית. ה. הסמיכות בזמן בין תקופת הדחק לפרוץ ו/או שיבוש המחלה.

*חוזק הקשר בסוגי הסוכרת השונים ובין גורמי ההדק לפריצת/החמרת הסוכרת נמדד כמקובל לפי מדרג שנע בין A ל-E, כאשר A הוא הקשר החזק ביותר ו-E הוא דעת מומחים.

מסקנות

נתונים שהצטברו בשנים האחרונות במחקרי חתך אפידמיולוגיים רחבים מצביעים באופן ברור על קיומו של קשר חזק בין דחק נפשי מגוון לבין התפתחות תנגודת לאינסולין, תסמונת מטבולית או סוכרת גלויה מסוג 1 או 2 בבני-אדם. ההכרה

בקיומו של קשר זה מופיעה כבר בניירות העמדה ובספרי הלימוד. יחד עם זאת, קיים קושי מובנה, הן אתי והן מעשי, בניהול מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים בבני-אדם כדי לבדוק את תגובתם לדחק נפשי מושרה ומכומת.

יש להדגיש כי לאור השונות העצומה בתגובה האינדיבידואלית לדחק, לא ניתן לחזות את השפעת הדחק הנפשי על התפתחות סוכרת מסוג 1 ו-2 בצורה גורפת ובוודאי לא בחולה הפרטני. כדי להעריך נכוחה את עוצמת הקשר הסיבתי בין דחק נפשי מקדים ופריצת ו/או החמרת מחלת הסוכרת יש לקבוע בכל חולה באופן אינדיבידואלי את חומרת הדחק, סמיכותו להתפתחות הסוכרת, נוכחות או העדר גורמי סיכון משמעותיים נוספים להתפתחות סוכרת כגון היסטוריה משפחתית, השמנת יתר ומחלות נלוות. על כן, ההערכה של משקלו היחסי של הדחק הנפשי על התפתחות סוכרת בחולה הפרטני נשארת בתחומו הבלעדי של הרופא המטפל.

פרופ' מיכה רפופורט, מחלקה פנימית ג' והשרות לסוכרת, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין

חשוב לזכור – הקשר בין דחק נפשי ופריצת ו/או החמרת מחלת הסוכרת

1. דחק נפשי מקדים יכול להוות "גורם הדק" לפריצת מחלת הסוכרת או לשיבוש איזון של מחלת סוכרת קיימת.
2. לאור השונות העצומה בתגובה האישית לדחק, לא ניתן לחזות את השפעת הדחק הנפשי על התפתחות סוכרת מסוג 1 ו-2 בצורה גורפת ובוודאי שלא בחולה הפרטני.
3. כדי להעריך נכוחה את עוצמת הקשר הסיבתי בין דחק נפשי מקדים ופריצת ו/או החמרת מחלת הסוכרת יש לקבוע בכל חולה באופן אינדיבידואלי את חומרת הדחק, סמיכותו להתפתחות הסוכרת, נוכחות או העדר גורמי סיכון משמעותיים נוספים להתפתחות סוכרת.

רשימת מקורות – רשימה חלקית (רשימה מלאה שמורה במערכת)

סוכרת מסוג 1

1. Moberg E, Kollind M, Lins P-E, et al. Acute mental stress impairs insulin sensitivity in IDDM patients. Diabetologia 1994;37:247-251
2. Vialettes B, Ozanon JP, Kaplansky S, et al. Stress antecedents and immune status in recently diagnosed type I (insulindependent) diabetes mellitus. Diabete Metab (Paris) 1989;15:45-50
3. Hägglöf B, Blom L, Dahlquist G, et al. The Swedish childhood diabetes study: indications of severe psychological stress as a risk factor for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in childhood. Diabetologia 1991;34:579-583
4. Thernlund GM, Dahlquist G, Hansson K, et al. Psychological stress and the onset of IDDM in children. Diabetes Care 1995;18:1323-1329
5. Sepa A, Wahlberg J, Vaarala O, et al. Psychological stress may induce diabetes-related autoimmunity in infancy. Diabetes Care 2005;28:290-295

1. Sipetic S, Vlajinac H, Marinkovi J, et al. Stressful life events and psychological dysfunctions before the onset of type 1 diabetes mellitus. J Pdiatr Endocrinol Metab 2007;20:527-534
2. Karavanaki K, Tsoka E, Liacopoulou M, et al. Psychological stress as a factor potentially contributing to the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. J Endocrinol Invest 2008;31:406-415
3. Sepa A, Frodi A, Ludvigsson J. Mothers’ experiences of serious life events increase the risk of diabetes-related autoimmunity in their children. Diabetes Care 2005;28:2394-2399
4. Littorin B, Sundkvist G, Nyström L, et al. Family characteristics and life events before the onset of autoimmune type 1 diabetes in young adults: a nationwide study. Diabetes Care 2001;24:1033-1037
5. La-Greca AM, Bearman KKJ, Delamater A, et al. Early life stress and disease among offspring and siblings of individuals with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14 Suppl 1:661-668.
6. Zung A et al. Increase in the incidence of type 1 diabetes in Israeli children following the second Lebanon war. Pediatric Diabetes 2011, 1-8.
7. Nygren M et al. Experience of a serious life event increases the risk for childhood

type 1 diabetes: the ABIS population-based prospective cohort study. Diabetologia (2015) 58:1188–1197.