קבוצת ביקורת נחותה – היבטים אתיים

יורם גלעזר

1. הצגת הבעיה האתית

כאשר יש תוצאות ראשוניות יוצאות דופן לטובה עם טיפול ניסיוני חדש במחלה מסכנת חיים, בדר"כ על המעוניינים להצטרף לניסוי המשך במטרה לקבל את הטיפול, להסכים להשתתף ב"רולטה רוסית" בין התרופה שעשויה להציל את חייהם או תחליף שלא היו רוצים בו (כדוגמת פלסבו). החוק וגם הצהרת הלסינקי לא אוסרים זאת למרות ש FDA מתיר במקרים כאלה תהליך בדיקה ואישור ללא קבוצת ביקורת אלא באמצעות השואה לתוצאות המצופות ללא התרופה.

2.  פרוט הבעיה האתית והצעת פתרון

האם טובת המחקר הרפואי מצדיקה שימוש בקבוצת ביקורת בכל מקרה?

כדוגמא ידועה אביא את הניסוי המוצלח של פסטר בהצלת נער שננשך ע"י כלב חולה בכלבת - נער שאחרת אחת היה דינו למות. האם לאחר שהמשיך והציל בסה"כ עשרה ננשכים, היה עולה בדעתו של לואי פסטר ניסוי עם קבוצת ביקורת: עשרה ננשכים מול עשרה חסרי מזל שיקבלו פלסבו? לפי איזה חוק ספציפי, נוהל או הנחיה היתה היום ועדת הלסינקי באותו בבית חולים מחויבת כיום לפסול כזה ניסוי אכזרי?

 
אפשר להשליך ממקרה היסטורי זה על מחלות רבות שלא נמצא בהן הצלה ממוות גם היום, אלא לכל היותר דחית המוות למספר חודשים או לשנים מעטות. מובן שהמקרים האלה של 100% נפטרים ללא הטיפול הניסיוני והרבה פחות עם הטיפול הינם מקרים קיצוניים של העדר הנחיה צודקת ומגינה על חיי המטופלים, אבל גם סיכוי טוב להצלת 60% כפי שהתברר מכמה עשרות חולים שקיבלו את התרופה, מול 20% בעבר, יכולה להיחשב מספיק בולטת כדי לאפשר להמשיך את המחקר ללא הפרדיגמה המקובלת שדורשת קבוצת ביקורת (הרחבה בסעיף 4). ה FDA מרשה במקרים אלה השואה לתוצאות המצופות ללא התרופהקבצים קישור 1(). מלבד הצלת חיים, אפשר גם לדבר על תרופות שמטרתן למנוע סבל רב שלא נמצא לו מענה עד היום.

התייחסויות לבעיה האתית אפשר למצוא בהצהרת הלסינקי (ראה בהמשך) ובנוהל בינלאומי מוכר ICH-E10 (2001) (קישור 2), בו מומלץ להגביל את הוויתור על קבוצת ביקורת רק למקרה שברור מאד שהיא נחותה ורק אם קיימים תנאים טובים להשוואה עם התוצאות ללא התרופה הנבדקת.

3. הצעת הפתרון לבעיה האתית

יוגדר בחוק מתי תרופה ניסיונית תחשב "עדיפה" ולכן אסור למנוע אותה ממשתתפי ניסוי במחלות מסכנות חיים. תרופה תחשב "עדיפה" אם ועדת מומחים תוכל להעריך מהניסויים הראשוניים שנערכו בה בצרוף תוצאות מטיפולי חמלה, שיש הסתברות בולטת שהיא עדיפה על הטיפול (או פלסבו) הניתן לקבוצת הביקורת, שיש סיכוי מאד נמוך שהיא נחותה, ושהסיכון ממנה קטן בהרבה מהסיכון מהמחלה. ועדת המומחים תבדוק את מתכונת הניסוי, חתך החולים המשתתפים בניסוי, איכות הרישומים ואיכות הנתונים להשוואה ללא התרופה. הערכת הוועדה כבר תכלול מראש את ההסתברות לסטייה חמורה בתוצאות הניסויים הראשוניים.

הערכת המומחים הינה הערכה אינטואיטיבית אשר, במטרה לאתר אפקט בולט, נשענת על תמונה לא מדויקת ומפורטת. זה קריטריון קביל, מהטעם הפשוט שזאת ההערכה הטובה ביותר במצב נתון. פעמים רבות משתמשים ברפואה בהערכת מומחה או מומחים שאי אפשר להצדיק באמצעות מספרים אלא ב"תחושה" כללית. על אף התובנה שתוצאות ראשוניות מאד מוצלחות אינן ערובה להצלחה, בכ"ז תובנה ספציפית זו שקולה לתובנה בכל החלטה אינטואיטיבית אחרת שרופא נדרש לקחת. אין ערובה שבחר באפשרות העדיפה באמת, ובכל זאת הוא יעשה את המיטב האפשרי!

אם בהמשך יתעורר ספק באחד התנאים הנ"ל, הועדה תוכל לקיים דיון נוסף על שינוי מתכונת הניסוי, ואם יש צורך להמתין לפני החלטתה לנתונים נוספים ממתכונת הניסוי הקיימת מחולים שכבר נכללו בניסוי ומחולים שיצטרפו.

4. הנוהל הקיים במשרד הבריאות

בנוהל משרד הבריאות לניסויים רפואיים בבני-אדם (נוהל 14) קיימות התייחסויות סותרות ומבלבלות בנושא המבחן האתי אם לאשר קבוצת ביקורת. מצד אחד הוא נשען על הצהרת הלסינקי שמתירה השוואת תרופה ניסיונית (שאינה "תרופה מוכחת") לפלסבו, ומאזנת בין טובת החולה וטובת הציבור כבעלי משקל שווה, ומצד שני על "הנוהל ההרמוני" ((GCP,

או בסימונו המפורשrevision 3 (2023)  ICH E6, שקובע באופן גורף עדיפות מוחלטת לטובת החולה על טובת המחקר (ראה קישור 3) בלי לדרוש תאימות מלאה להצהרת הלסינקי ובלי להתייחס פרטנית למקרה הנדון.

5. מדוע טובת החולה לא נוגדת במקרה זה את טובת הציבור?

במקרה של הנסיוב של פסטר היה ברור מראש שקבוצת ביקורת לא היתה מוסיפה שום ערך לתהליך האישור. אבל גם במקרה שבו עדיין היתרון של התרופה שנצפה בניסויים הראשוניים לא ממש מוחלט אבל עדיין דרמטי, אני טוען שויתור על קבוצת הביקורת לא יעכב את אישור התרופה במקרה שהתוצאות אכן מאוששות את הציפיה הראשונית. מצד אחד הוא מקטין את רגישות הניסוי, אבל מצד שני גורם להרחבת מסגרת הניסוי לכל מי שירצה להצטרף, במגבלות כושר יצור התרופה (דבר שקשה לעשות בניסוי מול קבוצת ביקורת מטעמים מעשיים). כמות הנסיינים תפצה על הרגישות הנמוכה של השיטה על מנת להעריך את יתרון התרופה (אם היתרון האמיתי הינו יותר מאשר קל), ואף תעניק יתרון בהערכת אפקטים מזיקים של התרופה. יתרחש תהליך טבעי שבו ממצאים מעודדים יתחזקו עם הצטרפות עוד נסיינים והצלחה תוליד הצלחה נוספת. כך מצד אחד הממצא יתבסס ויצדיק את אישור התרופה, ומצד שני כמות הנהנים דה פקטו מהחידוש תלך ויגדל עוד לפני האישור הרשמי דה יורה, לטובת ציבור חולים נוסף שאחרת לא היו נכנסים למסגרת הניסוי.

לתגובות למחבר:  galeser@bezeqint.net